Quatre ans se sont écoulés depuis les événements de « No Way Home », et Peter est désormais un adulte vivant seul, ayant volontairement disparu de la vie et des souvenirs de ceux qu'il aime. Luttant contre le crime dans un New York qui ne le reconnaît plus, il se consacre entièrement à la protection de sa ville – Spider-Man à plein temps – mais à mesure que les exigences s'intensifient, la pression provoque une évolution physique surprenante qui menace son existence, tandis qu'un nouveau mode opératoire criminel étrange donne naissance à l'une des menaces les plus redoutables qu'il ait jamais affrontées.